Pres European Union Printo

SINDROAMELE PERIODICE ASOCIATE CRIOPIRINEI  (CAPS, CRYOPYRIN-ASSOCIATED PERIODIC SYNDROMES)


Ce sunt acestea?
CAPS sunt un grup de boli autoinflamatorii rare, care cuprinde: sindromul autoinflamator familial la rece (FCAS), sindromul Muckle–Wells (MWS) şi sindromul cronic infantil neurologic-cutanat-articular (CINCA), cunoscut şi sub denumirea de boală inflamatorie multisistemică cu debut neonatal (NOMID). Aceste sindroame au fost descrise iniţial ca entităţi clinice diferite, în ciuda existenţei anumitor similitudini: pacienţii prezintă frecvent simptome comune – febră, erupţii tegumentare pseudo-urticariene şi afectare articulară de severitate variabilă, asociate cu inflamaţie sistemică.
Aceste trei sindroame constituie de fapt trei trepte de severitate: FCAS este cea mai uşoară boală, CINCA (NOMID) este cea mai severă manifestare, iar pacienţii cu MWS au o simptomatologie intermediară.
Caracterizarea acestor afecţiuni la nivel molecular a evidenţiat mutaţii ale aceleiaşi gene în toate cele trei sindroame.

Cât de frecvente sunt CAPS?
CAPS sunt boli foarte rare. Pot apare în toată lumea.
 
Care sunt cauzele bolii?
CAPS sunt boli genetice. Gena responsabilă pentru apariţia celor trei entităţi clinice (FCAS, MWS, CINCA/NOMID) se numeşte CIAS1 şi codifică o proteină numită criopirină sau NLRP3. Această proteină joacă un rol cheie în răspunsul inflamator al organismului. Dacă gena suferă o mutaţie, conferă un plus de funcţie proteinei, ceea ce face ca răspunsurile inflamatorii să fie amplificate. Aceste răspunsuri inflamatorii exagerate sunt cauza simptomelor observate la pacienţii cu CAPS. La 30% din pacienţii cu CINCA/NOMID nu se descoperă mutaţii ale genei CIAS1.
Există o oarecare corelare între genotip (tipul mutaţiei) şi fenotip (simptomatologie); mutaţiile identificate la pacienţii cu forme uşoare de CAPS nu au fost găsite şi la pacienţii cu forme severe, şi vice versa. Şi alţi factori genetici sau de mediu ar putea influenţa severitatea şi simptomele bolii.

CAPS se moştenesc?
CAPS se moştenesc ca o boală autozomal dominantă. Aceasta înseamnă că boala este transmisă de către unul din părinţi, care este bolnav şi poartă o copie anormală a genei CIAS1. Deoarece fiecare persoană are 2 copii ale tuturor genelor, riscul ca un părinte afectat să transmită copia mutantă a genei CIAS1 şi, respectiv, să transmită boala copilului său, este de 50%. O mutaţie de novo poate de asemenea să apară, ceea ce înseamnă că niciunul din părinţi nu are boala şi niciunul nu este purtător al mutaţiei genei CIAS1; anomalia genetică se produce la conceperea copilului. În acest caz, riscul ca un alt copil să dezvolte CAPS este acelaşi ca în populaţia generală.

Sunt boli contagioase?
CAPS nu sunt contagioase.

Care sunt principalele simptome?
Erupţia cutanată — un simptom cheie în toate cele trei sindroame — este de obicei primul simptom observat. Indiferent de tipul sindromului, erupţia are aceleaşi caracteristici: are caracter maculo-papular (seamănă cu o urticarie), este migratorie şi de obicei este nepruriginoasă (nu există mâncărime la nivelul pielii). Intensitatea erupţiei poate varia de la un pacient la altul şi în funcţie de activitatea bolii.
FCAS, cunoscută şi sub numele de “urticarie familială la rece”, se caracterizează prin episoade recurente, scurte, de febră, erupţie şi artralgie, precipitate de expunerea la temperaturi scăzute. Alte simptome frecvente sunt conjunctivita şi durerea musculară. Simptomele debutează de obicei la 1–2 ore după expunerea corpului la temperaturi scăzute sau la variaţii importante de temperatură, şi atacurile sunt în general scurte (mai puţin de 24 ore). Aceste atacuri sunt auto-limitate (dispar fără tratament). Pacienţii relatează adesea că s-au simţit bine în cursul dimineţii de după o noapte caldă, dar s-au simţit rău mai târziu, după un stimul rece. Debutul precoce al bolii, la naştere sau în primele 6 luni de viaţă, este frecvent. În timpul episoadelor inflamatorii se decelează şi modificări ale testelor inflamatorii din sânge. Calitatea vieţii pacienţilor cu FCAS poate suferi, în mod variabil, în funcţie de frecvenţa şi intensitatea simptomelor. Cu toate acestea, complicaţii tardive (precum surditatea sau amiloidoza) nu apar de obicei la această formă. 
MWS se caracterizează prin episoade recurente (repetitive) de febră şi erupţie cutanată, asociate cu inflamaţie articulară şi oculară; febra nu este totdeauna prezentă. Oboseala cronică este foarte frecventă.
Factorii precipitanţi nu sunt identificaţi, de obicei, şi declanşarea la frig este rareori observată. Evoluţia bolii variază de la o persoană la alta, de la aspectul tipic cu atacuri inflamatorii recurente, la simptome mai persistente. Ca şi în FCAS, pacienţii cu MWS descriu frecvent o agravare a simptomelor în timpul serii. Primele simptome apar de obicei în prima copilărie, dar au fost descrise şi debuturi mai tardive.
Surditatea este frecventă (apare la aproximativ 70% din cazuri) şi se instalează de obicei în copilărie sau în tinereţe; amiloidoza este cea mai gravă complicaţie a MWS şi apare la vârsta adultă, la circa 25% din cazuri. Această complicaţie se datorează depunerii de amiloid, o proteină specială care apare în cadrul inflamaţiei, în anumite organe (precum rinichii, tractul gastrointestinal, pielea şi inima). Aceste depozite cauzează pierderea progresivă a funcţiei organului afectat, şi mai ales a rinichilor unde se manifestă prin proteinurie (pierdere de proteine în urină) urmată de insuficienţă renală. Amiloidoza nu este specifică pentru CAPS, putând apare şi ca o complicaţie a altor boli cronice, inflamatorii.
Creşterea valorilor testelor inflamatorii sanguine este observată în timpul episoadelor de acutizare, sau aproape permanent în cazuri mai severe. Calitatea vieţii acestor pacienţi este variabil afectată.
CINCA (NOMID) se asociază cu cea mai severă simptomatologie, din tot grupul CAPS. Erupţia cutanată este de obicei primul semn al bolii şi apare la naştere sau devreme în copilărie. O treime din pacienţi sunt prematuri sau au greutatea la naştere mică pentru vârsta gestaţională. Febra poate fi intermitentă, foarte uşoară, sau chiar absentă în unele cazuri. La vârste mai mari pacienţii se plâng adesea se oboseală.
Inflamaţia osoasă şi articulară variază ca severitate: în aproximativ două treimi din cazuri, manifestările articulare se limitează la durere sau tumefiere articulară tranzitorie în timpul activării bolii. La cealaltă treime din cazuri, însă, se produce afectare articulară severă şi dizabilitantă, în urma creşterii exagerate a cartilagiilor de creştere. Aceste artropatii datorate creşterii accentuate pot cauza deformare importantă a articulaţiilor, cu durere şi limitarea mobilităţii, şi apar de obicei înaintea vârsei de 3 ani. Genunchii, gleznele, încheietura mâinii şi coatele sunt articulaţiile cel mai adesea afectate, de manieră simetrică. Modificările radiologice sunt sugestive.
Afectarea sistemului nervos central (SNC) apare la majoritatea pacienţilor şi este cauzată de meningita cronică aseptică (o inflamaţie neinfecţioasă a membranei care înveleşte creierul şi măduva spinării). Această inflamaţie cronică generează hipertensiune intracraniană. Simptomele produse de această afectare variază în intensitate şi pot fi: dureri cronice de cap, vărsături, iritabilitate la copiii mici şi edem papilar observat la examinarea fundului de ochi (o examinare oftalmologică specială). Epilepsia (manifestată prin convulsii) şi alterarea funcţiilor cognitive pot apare la pacienţii sever afectaţi.
Ochii pot fi de asemenea afectaţi de boală: inflamaţia poate apare în regiunea anterioară şi/sau posterioară a globului ocular, indiferent de prezenţa edemului papilar. Manifestările oculare pot progresa până la pierderea vederii la vârsta adultă. Surditatea de percepţie este frecventă şi apare în copilăria târzie sau chiar la vârsta de adult. Amiloidoza cu amiloid de tip A apare pe măsura înaintării în vârstă, la 25% din pacienţi. Retardul creşterii şi al instalării pubertăţii pot fi observate, ca o consecinţă a inflamaţiei cronice. Creşterea valorilor testelor inflamatorii sanguine este permanentă în majoritatea cazurilor.
Examinarea atentă a pacienţilor cu CAPS evidenţiază, de obicei, o suprapunere importantă a simptomatologiei. Pacienţii cu MWS pot relata simptome caracteristice pentru FCAS, cum ar fi sensibilitatea la frig (de exemplu atacuri mai frecvente în timpul iernii), sau simptome sugestive pentru o uşoară afectare a SNC (dureri de cap sau edem papilar asimptomatic), caracteristică pacienţilor cu CINCA (NOMID). În mod similar, simptomele produse de afectarea neurologică pot deveni evidente odată cu înaintarea în vârstă. Într-o familie în care există mai mulţi membri afectaţi de CAPS, simptomatologia acestora poate varia din punct de vedere al severităţii; totuşi, manifestări severe ale CINCA (NOMID) nu au fost niciodată raportate la membrii familiilor afectate de forme uşoare de CAPS (FCAS sau MWS uşor).

Boala se manifestă la fel la toţi copiii?
CAPS prezintă o foarte mare variabilitate a severităţii. Pacienţii cu FCAS au forme uşoare de boală, cu prognostic bun pe termen lung. Pacienţii cu MWS sunt afectaţi mai sever, din cauza posibilităţii apariţiei surdităţii şi a amiloidozei. Pacienţii cu CINCA/NOMID au cele mai severe forme de boală. Şi în acest grup există o variabilitate a simptomatologiei, în funcţie de severitatea afectării neurologice şi articulare.

Cum se stabileşte diagnosticul?
Diagnosticul CAPS se bazează iniţial pe simptomele clinice, fiind confirmat ulterior prin analiza genetică. Distincţia între FCAS şi MWS sau MWS şi CINCA/NOMID poate fi dificilă din cauza suprapunerii simptomelor. Diagnosticul diferenţial se bazează pe simptome şi pe istoricul medical al pacientului. Evaluarea oftalmologică (în special examinarea fundului de ochi), analiza LCR (lichidul cefalorahidian recoltat prin puncţie lombară) şi evaluarea radiologică  sunt investigaţii utile pentru diferenţierea celor trei entităţi.

Pot fi tratate sau vindecate?
CAPS nu pot fi vindecate, deoarece sunt cauzate de o anomalie genetică. Totuşi, graţie progreselor înregistrate în înţelegerea acestor boli, se află în curs de investigare medicamente noi, cu rezultate promiţătoare.

Ce tratamente există?
Studii recente asupra cauzalităţii genetice şi a mecanismelor de producere a CAPS au arătat că interleukina (IL-1), o citokină (proteină) puternică din cadul inflamaţiei, este produsă în exces în aceste boli şi joacă un rol major în declanşarea lor. La ora actuală, un număr de medicamente care inhibă IL-1 se află în diferite stadii de producţie şi testare. Primul medicament folosit în aceste afecţiuni a fost Anakinra (Kineret ®) care a demonstrat o eficienţă promptă în controlul inflamaţiei, erupţiei cutanate, durerii şi oboselii în toate formele de CAPS. Această terapie este de asemenea eficientă în ameliorarea afectării neurologice. În anumite cazuri, poate chiar îmbunătăţi deficienţele de auz şi poate controla amiloidoza. Din păcate, nu pare a fi eficientă în cazul artropatiei. Dozele necesare depind de severitatea bolii. Tratamentul trebuie început precoce, înainte ca inflamaţia cronică să cauzeze leziuni ireversibile ale organelor, cum sunt surditatea şi amiloidoza. Necesită administrarea zilnică de injecţii subcutanate. Reacţii locale la locul injectării sunt raportate frecvent. Rilonacept (Arcalyst ®) este un alt medicament anti-IL-1, aprobat de FDA (Food and Drug Administration din SUA) pentru pacienţi cu vârste peste 11 ani, diagnosticaţi cu FCAS sau MWS. Injecţii subcutanate săptămânale sunt necesare în cazul Rilonacept. Canakinumab (Ilaris ®) este un alt medicament anti-IL-1 recent aprobat de FDA şi EMA  (European Medicines Agency) pentru pacienţii cu CAPS, cu vârste peste 4 ani. La pacienţii cu MWS, s-a demonstrat recent că acest medicament reuşeşte controlul eficient al manifestărilor, cu un regim de injecţii subcutanate administrate o dată la 8 săptămâni. Datorită cauzei genetice a bolii, trebuie acceptat că blocarea farmacologică a IL-1 trebuie realizată pentru perioade lungi de timp, dacă nu chiar pentru toată viaţa.

Cât timp durează CAPS?
CAPS durează toată viaţa.

Care este prognosticul pe termen lung al CAPS?
Prognosticul pe termen lung al FCAS este bun, dar calitatea vieţii poate fi afectată de episoadele recurente de febră. În MWS, prognosticul pe termen lung poate fi afectat de amiloidoză şi disfuncţia renală. Instalarea surdităţii este de asemenea importantă pentru prognosticul pe termen lung. Copiii cu CINCA pot avea tulburări ale creşterii în timpul evoluţiei bolii. În CINCA/ NOMID, prognosticul pe termen lung depinde de severitatea afectării neurologice, neurosenzoriale (auzul) şi articulare. Artropatiile hipertrofice pot cauza dizabilităţi severe. Moartea prematură este posibilă la pacienţii sever afectaţi.