TNF receptor associated periodic syndrome TRAPS

מהי המחלה ?
זוהי תסמונת המורשת בצורה דומיננטית, המאופיינת באירועים חוזרים של חום גבוה למשך שבועיים שלושה. אירועי החום מלווים בכאבי בטן, תפרחת אדומה, כאבי שרירים ובצקת סביב העיניים .
בנוסף עלול להופיע בשלב מאוחר יותר של המחלה אי תפקוד כלייתי הנובע מחלבון בשתן. לעיתים קיימים מספר חולים במחלה באותה משפחה.

מהי שכיחות המחלה ?
TRAPS נחשבת כמחלה נדירה (דווחו פחות מ-200 חולים בעולם), אך שכיחותה האמיתית אינה ידועה. המחלה פוגעת בבנים ובנות בשכיחות דומה, ונראה כי גיל התפרצות המחלה נע בין הילדות המאוחרת לגיל ההתבגרות . דווחו בספרות מספר מיקרים בהם המחלה התפרצה בגיל מבוגר. המקרים הראשונים שדווחו היו באנשים ממוצא אירי - סקוטי, אך המחלה זוהתה גם באוכלוסיות אחרות: צרפתים, איטלקים, יהודים אשכנזים וספרדים, ארמנים וערבים . אין הוכחות לכך שהעונה והאקלים משפיעים על מהלך המחלה, אשר מתפרצת באופן לא צפוי במהלך החיים .

מהם הגורמים למחלה ?
הגורם למחלה הוא פגם ביצור חלבון, הגורם להתגברות התגובה הדלקתית התקינה בגוף החולה .
TNF   (Tumor Necrosis Factor) הוא חלבון מתווך דלקת שפעילותו מוגברת במחלה, כיון שאין עליו שליטה ע"י הקולטן שלו (TNFRI) . באופן תקין החלבון נקשר אליו ומקטין את עוצמת התגובה הדלקתית . הליקוי הגנטי גורם לתגובה הדלקתית המוגברת , כתוצאה מכך החולה מרגיש חום, צמרמורות וכאב. זיהומים, טראומה או מצוקה נפשית עלולים לעורר התקף של המחלה. TNFRI הינו אחד מהקולטנים המצויים בתאים הסגוליים למחלה. הוא נקשר למולקולות בשם TNF הקשורות לתגובה הדלקתית בגוף. הקשר הישיר בין המבנה והתפקוד של השניים וחומרת המחלה עדיין לא הובנו די צרכם.

האם המחלה תורשתית ?
TRAPS היא מחלה בעלת תורשה דומיננטית, כלומר יתכנו מספר חולים במשפחה אחת, בכל דור .

מדוע ילדי חולה במחלה? האם ניתן למנוע את מחלה ?
הילד חולה במחלה כיון שירש מוטציה בגן המקודד ליצירת החלבון לקולטן, או כתוצאה ממוטציה חדשה שמקורה אינו בהורי הילד . לא תמיד הילד הנושא את המוטציה יפתח תסמיני מחלה. כיום המחלה אינה ניתנת למניעה .

האם המחלה מדבקת ?
המחלה אינה זיהומית, ולכן אינה מדבקת .

מהם התסמינים העיקריים ?
התסמינים העיקריים הם התקפי חום חוזרים, שמשכם לרוב שבועיים-שלושה. ההתקפים כוללים צמרמורות וכאבי שרירים, במיוחד בפלג הגוף העליון ובגפיים, ובהמשך תפרחת אופיינית אדומה וכואבת. בנוסף שכיח כאב בטן לא ממוקד המלווה בבחילה והקאה. דלקת בלחמית ו/או נפיחות מסביב העפעפיים מאפיינים את המחלה, למרות שניתן לראות תסמינים אלה גם במחלות אחרות , כגון אלרגיה . בנוסף לתסמינים אלה, המחלה עלולה לבוא לידי ביטוי בצורות אחרות ובהתקפים קצרים או ארוכים יותר. כאבים בחזה דווחו גם הם, בשל דלקת בקרום הפליאורה (הקרום המקיף את הריאות) או הפריקרד (הקרום המקיף את הלב) . משכי ההתקפים עלולים להיות ארוכים או קצרים. מספר חולים- בעיקר בוגרים, הינם בעלי מחלה נקודתית או תת כרונית המאופיינת על ידי התקפים של כאבי בטן, כאבי שרירים דלקתיים, כאבי אזניים עם או ללא חום ועלייה במדדי דלקת מעבדתיים.  עמילואידוזיס הוא הסיבוך הקשה ביותר של המחלה, אשר מופיע ב14% החולים. תחילה מופיע עמילואיד A בשתן, חלבון המיוצר במוקדי דלקת שונים, ולאחר מכן מופיעה אי ספיקת כליות .

האם המחלה מתבטאת באופן דומה בכל הילדים ?
דרך הופעת המחלה שונה בכל חולה.  דבר זה מתבטא בעיקר במשכי הזמן של ההתקפים ובמשכן של התקופות ללא תסמינים, ובשילוב התסמינים השונים שעשוי להיות שונה בין החולים, הנובע בין השאר מתורשה שונה .

כיצד מאובחנת המחלה ?
החשד למחלה עולה בעקבות תסמינים קליניים והסטוריה משפחתית . במהלך ההתקפים מופיעים סימני דלקת בבדיקות. האבחנה נקבעת סופית רק על פי בדיקה גנטית המאתרת מוטציה .
האבחנה המבדלת כוללת מצבים אחרים המתבטאים בהתקפי חום חוזרים, בעיקר קדחת ים תיכונית ותסמונת עודף יצור הנוגדן אימונוגלובולין D . בנוסף עלולות להתפתח ממאירויות שונות, מחלות זיהומיות ותסמונת חסר האנזים מבאלונאט קינאז.

מהו הטיפול ?
כיום, לא קיים טיפול מונע או מרפא למחלה. אין תרופות נוגדות דלקת מסוימות המקלות על החולים במהלך ההתקפים. סטרואידים במינון גבוה יעילים לעיתים קרובות אך שימוש ממושך גורם לתופעות לוואי חמורות. טיפול ביולוגי החוסם TNF יעיל בחולים מסוימים כאשר הוא ניתן בתחילת התקף .

מהו משך הטיפול ?
משך הטיפול מוגבל להתקפים החריפים. אין טיפול יעיל למניעת התקפים בעתיד. ייתכן כי טיפול ביולוגי בנוגדי TNF ישמש בעתיד גם למניעה

מהו משך המחלה ?
TRAPS נוטה להתפרץ בהתקפים חוזרים במשך כל החיים .

מהי הפרוגנוזה (תחזית לטווח ארוך) ?
הסיבוך הקשה ביותר הוא עמילואידוזיס, הנצפה רק במיעוט החולים, ועלול להוביל לאי ספיקת כליות. קשה לחזות את הסיכון להופעת עמילואידוזיס מאחר והיא תלויה בשילוב גורמים גנטיים וסביבתיים . כיום לא ידוע האם ניתן למנוע סיבוך זה .

האם החלמה מלאה אפשרית ?
לא ידוע כיום על אפשרות כזו, אך היא אינה בלתי נמנעת . הפסקת החשיפה לזרז המעורר את ההתקף עשויה לגרום לנסיגת המחלה למשך תקופה ארוכה.

מהן הבדיקות הנדרשות?
1. בדיקות דם- בדיקות המעבדה, כפי שהוזכר לעיל, הינן חשובות לאבחנת המחלה. בדיקות כגון תבחין שקיעה (ESR- Erythrocyte Sedimentation Rate) , נוכחות עמילואיד A בסרום (SAA- Serum Amyloid A protein) , ספירת דם כללית, נוכחות פיברינוגן, מבוצעות גם במהלך ההתקף, כדי להעריך את עצמת הדלקת. בדיקות אלה חוזרות בתום התסמינים של המחלה על מנת לבדוק האם הערכים חזרו לנורמה.
2. בדיקות שתן- נלקחות לצורך איבחון חלבון ותאי דם אדומים בשתן. במהלך ההתקף עלולים להיות שינויים במדדים הנ"ל. בחולי עמילואידוזיס תמיד ימצא חלבון בשתן.
3. אנליזה מולקולרית של הגן המקודד ל- TNFRI מבוצעות במעבדות גנטיות מיוחדות.

מהו הטיפול למחלה?
כיום אין בנמצא טיפול מונע או כזה המרפא את המחלה. תרופות שאינן סטרואידליות נוגדות דלקת מסייעות בהקלת התסמינים. סטרואידים במינון גבוה הינם יעילים בדרך כלל אך שימוש ממושך עלול לגרום לתופעות לוואי חמורות. נוגדי TNF סגוליים הקשורים לאימונוגלובולין מאוחה לקולטן TNF מסוג 2 (Etanercept)  הוכח כטיפול יעיל במספר חולים כמונע התקפי חום. לעומת זאת, השימוש בנוגדנים חד שבטיים כנגד TNF היה קשור להחמרת המחלה. לאחרונה, תגובה טובה לטיפול נוגד אינטרלויקין I (anakinra) דווחה במספר ילדים החולים במחלה.

מהם תופעות הלוואי של הטיפול התרופתי?
קיום תופעות הלוואי תלוי בסוג התרופה הניתנת. תרופות נוגדות דלקת שאינן סטרואידליות (NSAID) עלולות לגרום לכאבי ראש, כיב קיבה וכן נזק לכיליה. קורטיקוסטרואידים ותרופות ביולוגיות מעלות את הסיכוי לזיהומים שונים. בנוסף, קורטיקוסטרואידים עלולים לגרום לקשת רחבה של תופעות לוואי שונות אחרות.

כמה זמן ניתן הטיפול התרופתי?
לאור מיעוט החולים המקבלים תרופות נוגדות TNF  ואינטרלויקין I עדיין לא ברור מהו משך הטיפול המיטבי.

מה לגבי טיפול לא קונבנציונאלי?
אין דיווחים מדעיים כרגע לגבי תרופות שאינן קונבנציונאליות למחלה.

מהם הבדיקות הנדרשות לצורך מעקב?
חולים מטופלים נדרשים לבצע בדיקות דם ושתן כל 2-3 חודשים.

מהו משך המחלה?
המחלה עלולה להימשך כל החיים, התקפי החום עשויים לפחות באינטנסיביות שלהם והמחלה יכולה להופיע ככרונית או כמופיעה לפרקים. לרוע המזל השינויים הללו במופעי המחלה אינם מעידים בהכרח על מניעת עמילואידוזיס.

חיי היום-יום
כיצד עלולה המחלה להשפיע על חיי היום-יום של הילד החולה ומשפחתו?
התקפים תכופים וממושכים עלולים לשבש את מהלך החיים הנורמאליים של הילד ומשפחתו. קיים גם עיכוב באיבחון המחלה דבר המעלה את חרדת ההורים ואת הסיכוי לקבל טיפול רפואי לא רלוונטי.

מה לגבי בית הספר?
התקפים חוזרים ונשנים תכופים עלולים לגרום להיעדרויות מבית הספר. טיפול יעיל יפחית בעייה זו. המורים צריכים להיות מעודכנים לגבי מצב הילד החולה ודרכי הטיפול בהתקף חריף העלול להתרחש בכתלי בית הספר.

מה לגבי ספורט?
אין הגבלות לגבי פעילות ספורטיבית. היעדרויות תכופות משיעורי הספורט עלולות להזיק בהשתתפות בספורט תחרותי ונבחרות בית ספריות.

מה לגבי תזונה?
אין הנחיות לגבי דיאטה מסויימת.

האם המחלה מושפעת משינויים אקלימיים?
לא, המחלה אינה מושפעת משינויי אקלים.

האם הילד החולה יכול להתחסן?
כן, החולה יכול להתחסן ללא הגבלה, למרות שלעיתים החיסון עלול לעורר את המחלה.

מה לגבי חיי מין, הריון ושימוש באמצעי מניעה?
חולים אינם מוגבלים בחיי המין וביכולת הרבייה. יש לזכור כי קיים סיכוי של 50% שילדם יירש את המחלה.